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电脑配机:刘启发教授:如何管理造血干细胞移

 2019-03-27 20:06  


  巨细胞病毒(CMV)为DNA病毒,属于疱疹病毒科,宿主具有种属特异性,感染人类的CMV也称人巨细胞病毒(HCMV)。70%~80%的健康成人有CMV感染史。造血干细胞移植(HSCT)患者由于免疫功能低下,不能有效清除CMV,易发生原发性CMV感染或潜伏的CMV再激活。HSCT患者的CMV感染/再激活发生率达80%,可引起CMV相关发热直至器官累及的系列相关性疾病,具有很高的病死率[1]。笔者以1例重症CMV肺炎为例,介绍HSCT后CMV感染的管理。

  一、临床病例

  患者,男,40岁,因急性髓系白血病M2a行同胞HLA全相合HSCT。预处理方案为Bu/Cy(白消安+环磷酰胺),移植物抗宿主病(GVHD)预防方案为环孢素A+短程甲氨蝶呤。移植前供受者CMV-IgG均为阳性,CMV-DNA均为阴性。移植后第28天(+28 d)发生肠道Ⅱ度急性GVHD(aGVHD),糖皮质激素治疗后完全缓解。出院后外周血CMV-DNA持续阴性。+108 d患者出现间断性发热,伴干咳、气促,4 d后CT示双肺上叶及右肺中叶斑片状影,外周血CMV、EBV及腺病毒-DNA检测均阴性。予奥司他韦、利巴韦林抗病毒及抗细菌治疗,症状无明显改善。+124 d(治疗2周)复查肺部CT:双肺斑片状增多和扩大,同时出现新的云絮状密度增高影,提示疾病进展;次日支气管肺泡灌洗液检查示CMV-DNA阳性,涂片示革兰阳性菌,细菌培养示"鲍曼/醋酸钙不动杆菌复合体及大肠埃希菌" 。

  诊断:CMV肺炎合并细菌性肺炎。予更昔洛韦抗病毒、头孢哌酮/舒巴坦联合阿米卡星抗细菌治疗,1周后体温开始逐渐下降,10 d后体温正常;在诊断CMV肺炎后第12天予以供者淋巴细胞输注(DLI)。治疗4周CT:双肺斑片状模糊影及云絮状影较前明显吸收。出院后口服缬更昔洛韦继续治疗2周。停药2周后患者再次出现发热伴气促,门诊予阿奇霉素口服5 d,症状无改善而再次住院。入院时血氧饱和度90%~96%,外周血相关病毒(包括CMV-DNA)检测均为阴性,肺部CT示双肺斑片状磨玻璃样变,边界模糊。予抗细菌、抗真菌及更昔洛韦抗病毒治疗,同时予大剂量静脉丙种球蛋白(IVIG)输注。治疗72 h患者仍高热,气促症状未缓解。入院4 d患者血氧饱和度降至83%,行气管插管呼吸机辅助呼吸。支气管肺泡灌洗液检查CMV-DNA阳性,纤维支气管镜活检病理:见病毒包涵体。给予机械通气辅助呼吸,更昔洛韦抗病毒联合抗细菌、抗真菌治疗及IVIG输注,患者体温逐渐恢复正常,呼吸衰竭纠正。抗病毒治疗4周复查支气管肺泡灌洗液示CMV-DNA阴性;机械通气27 d后脱机,复查CT示双肺病灶较前明显吸收。继续抗CMV治疗4周,复查CT示双肺病灶基本吸收。HSCT后10个月患者出现皮肤斑疹及口腔溃疡,诊断为局限性慢性GVHD(cGVHD),予糖皮质激素及环孢素A治疗后症状好转。HSCT后12个月出现气促,无发热,肺部CT示马赛克征、双上肺肺大泡形成,肺功能检查示混合性通气功能障碍。诊断为闭塞性细支气管炎(BO),予间充质干细胞(MSC)、酪氨酸激酶抑制剂治疗。随访至移植后47个月,患者仍为无白血病生存状态。

  本例为同胞全相合HSCT患者,+108 d以"发热、干咳、气促"症状起病,CT示双肺斑片状及云絮状病灶,支气管肺泡灌洗液检查示CMV-DNA阳性,抗CMV治疗有效。但患者在停用抗病毒药物2周后再次出现高热,并快速进展至呼吸衰竭,CT示双肺斑片状磨玻璃样变,支气管肺泡灌洗液检查示CMV-DNA阳性,再次给予抗CMV治疗获得缓解,最终患者发生BO。移植前和移植后全过程监测患者外周血CMV-DNA均为阴性。

  二、移植后CMV相关性疾病

  异基因HSCT具有极高的CMV感染发生率,其感染主要来源于潜伏的CMV再激活,原发性CMV感染较少见。如果不进行CMV预防或抢先治疗,CMV相关疾病(CMV综合征、肺炎、胃肠炎、肝炎、视网膜炎和脑炎等)的发生率可高达20%~35%。尽管预防或抢先治疗已广泛应用,仍有约5%的患者发生CMV疾病。CMV相关疾病的临床表现包括非特异性发热和器官累及的特异性表现。

  三、诊断

  欧洲白血病抗感染指南(ECIL)建议移植后CMV感染的诊断包括CMV血症、有症状CMV感染和CMV终末器官疾病。①CMV血症:诊断基于血液中检测到CMV-DNA或CMV抗原。既往多采用免疫方法检测CMV抗原pp65;近年来实时定量PCR因敏感性及特异性较高已成为检测CMV-DNA的标准方法。②有症状CMV感染和(或)再激活的诊断:在CMV血症的基础上患者有发热症状,排除其他原因引起的发热且无CMV终末器官疾病。在ECIL建议之前,Fishman提出"CMV综合征"概念,具体是指在CMV血症基础上出现发热、乏力、肌痛、关节痛或骨髓抑制等表现。

  CMV综合征可能是CMV终末器官疾病的前期表现,因此,对于这类患者需立即治疗。笔者认为采用CMV综合征替代有症状CMV感染的诊断可能会更加合适,这有助于临床上引起重视,及时给予抗病毒治疗。③CMV终末器官疾病的诊断:基于器官受累的症状及相应部位检出CMV进行诊断。由于HSCT患者常因血小板减少而无法进行组织活检,基于外周血CMV检测结果作出诊断。但近年一些研究结果提示:外周血与组织CMV标本存在分离现象,即外周血阴性而组织标本为阳性。这种情况在CMV肠炎中尤为常见。本例患者入院早期没有诊断CMV肺炎的原因正是如此,提示在外周血CMV检测阴性但高度怀疑CMV终末器官疾病时,应积极行组织活检或分泌物病毒检测。

  四、预防和治疗

  影响HSCT后CMV感染及相关疾病发生与发展的因素包括:供受者血清学状态、预处理强度、移植供者类型、HLA配型、GVHD和免疫抑制剂的应用等。CMV感染和疾病的预防主要为药物预防,包括非特异性预防和特异性预防二种策略。非特异性预防是指针对全部移植患者均接受抗病毒药物预防。移植前抗病毒药物预防的效果未被文献证实,移植后非特异性抗病毒药物预防尽管可降低CMV再激活率,但因预防药物引起的骨髓抑制及继发感染等不良反应,患者可能并无获益,还可能导致CMV的耐药。因此,目前指南仅推荐在CMV高风险患者中采用非特异性预防。特异性预防即针对CMV血症给予抢先治疗,是最佳的移植后CMV预防措施。移植后外周血CMV监测是抢先治疗的基础。多种指南均推荐在移植后至少100 d内每周检测1次外周血CMV,高危(如无关及不相合供者移植)患者需延长监测时间到6~12个月。抢先治疗至少持续2周,如CMV-DNA仍阳性需继续应用。更昔洛韦是抢先治疗的一线药物,但常因骨髓抑制而停药,WBC<0.5×109/L或PLT<20×109/L的患者应谨慎使用。膦甲酸钠和西多福韦可作为抢先治疗的二线药物。膦甲酸钠的主要不良反应为肾毒性,西多福韦的不良反应包括肾毒性和骨髓抑制。对于抗病毒治疗后出现的骨髓抑制患者(尤其是疗效不理想的患者),除考虑药物不良反应外,也应考虑CMV本身对造血的抑制作用。

  尽管抢先治疗的效果已得到证实,仍有5%左右的患者会发生CMV终末器官疾病。CMV疾病的治疗分为诱导治疗和维持治疗,疗程尚无定论。诱导治疗是指开始治疗至症状缓解且外周血CMV转阴,通常需要3~4周。当CMV转阴后继续维持治疗2~4周。移植后CMV疾病复发率目前报道较少,本例患者在第1次诊断CMV肺炎后根据临床症状及影像学表现,共给予抗病毒治疗6周,但停药2周后CMV肺炎复发。由于全过程中外周血CMV-DNA均为阴性,无法通过外周血CMV-DNA来判断停药时机。在CMV肺炎第2次治疗过程中,我们基于支气管肺泡灌洗液CMV-DNA检查结果来判断停药时机获得了理想的结果。

  因此,对于这类患者是否可以通过检测组织标本或分泌物中CMV以决定疗程,有待进一步研究。CMV疾病的一线与二线抗病毒药物选择与抢先治疗相同。更昔洛韦联合膦甲酸钠并不能增加疗效,但往往会增加毒性。西多福韦联合更昔洛韦或膦甲酸钠可能提高疗效。CMV耐药较少见,若治疗2周后CMV定量增加、伴或不伴CMV疾病临床表现的进展,则考虑存在CMV耐药,需更换为二线治疗。治疗早期部分患者对抗病毒药物反应差还可能与患者自身免疫状态、合并GVHD等其他疾病相关。IVIG在CMV疾病治疗中的作用一直存在争议,但考虑到CMV疾病的高病死率,仍建议对于严重患者可加用IVIG。抗病毒新药包括Maribavir、Letermovir、CMX-001等,目前尚无大宗的临床研究证实疗效。

  CMV疾病发生的主要机制是:移植后机体免疫功能低下不能有效控制CMV复制,导致CMV疾病发生与发展,因此促进移植后CMV特异性免疫恢复与重建是控制CMV感染的关键。CMV感染和(或)再激活的发病高峰通常在移植后1~3个月,此时通过免疫抑制剂减量来实现移植后CMV特异性免疫恢复与重建,但存在增加GVHD发生的风险。CMV过继细胞免疫治疗包括CMV特异性细胞毒性电脑配机:刘启发教授:如何管理造血干细胞移T淋巴细胞(CMV-CTL)和DLI。尽管一些研究证明过继细胞免疫对CMV具有良好的疗效,但也存在增加GVHD发生、不能及时获得、价格昂贵等诸多不足。因此目前国际指南上尚未推荐其为一、二线方案。过继免疫细胞来源包括移植供者第二方和无关第三方供者,CMV-CTL可直接从外周血中分离或通过体外抗原刺激扩增获得。Leen等报道CMV-CTL治疗CMV疾病的有效率为73.9%。北京大学人民医院应用CMV-CTL治疗更昔洛韦和膦甲酸钠无效CMV疾病的有效率为57%。DLI是一种十分简便有效的过继免疫治疗,但存在增加GVHD发生风险,在临床应用中受到限制。笔者单位开展了一项难治性CMV感染临床研究,如患者无GVHD征象且感染发生在移植3个月后,在免疫抑制剂减量的基础上加用DLI及MSC,初步小样本结果提示可能具有较好疗效且不增加GVHD发生风险。

  在HSCT后CMV终末器官疾病中,以CMV肺炎最为常见。近年来,aGVHD后CMV肠炎受到关注。这类患者在诊断和治疗上均存在极大的困难。CMV肠炎通常发生在aGVHD治疗后,临床主要表现为肠道GVHD控制不理想或肠道GVHD治疗有效后出现加重。对于出现这种情况的患者需高度怀疑CMV肠炎的可能性,及时进行肠镜组织病理活检和肠道脱落黏膜CMV检测。因为存在外周血和组织标本病毒分离现象,即使患者外周血CMV-DNA检测阴性,也应尽可能检测组织标本CMV。这类患者应尝试免疫抑制剂减量,同时给予抗病毒药物治疗。值得注意的是,这类患者通常伴有血细胞减少和其他并发症而不能耐受抗病毒药物,过继细胞免疫治疗可能是更好的选择。

  本例患者在移植后10个月发生以皮疹及口腔溃疡为初发表现的cGVHD,在应用免疫抑制剂的情况下进展至BO。CMV感染已被证实是cGVHD的危险因素。国内外研究均发现CMV肺炎可能是BO的危险因素,其机制可能是CMV肺炎时炎症反应损伤肺实质和小气道,导致肺间质形成瘢痕和纤维化,同时CMV感染引起T细胞免疫反应,最终导致BO的发生与发展。

  总之,CMV感染是HSCT后常见的感染性并发症,并与GVHD、植入功能不良及其他感染密切相关,CMV终末器官疾病仍具有较高的致死率。随着无关及单倍体HSCT的广泛应用,CMV感染似有上升趋势。有效的移植后CMV管理能够减少CMV感染进展为终末器官疾病。

  来源:刘启发. 我如何管理造血干细胞移植后巨细胞病毒感染 [J]. 中华血液学杂志,2017,38( 11 ): 916-919


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